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2021年2月2日 星期二

腎臟若不好,小心貧血來報到!


作者:張維文醫師





王伯伯有高血壓和糖尿病,雖有規則服藥,但控制情況不理想。因腎功能逐漸變差,便轉介至我的門診。

翻翻抽血報告,除了腎功能不好外,血色素數值也偏低。再看看他略顯蒼白的面孔,我詢問:「平時會覺得無精打采、容易疲憊,稍微活動一下就沒體力嗎?」

還沒等王伯伯回答,陪同來看診的太太就先說了:「醫生你好厲害,你說的他都有,已經有好幾個月了,是因為腎功能不好造成的嗎?」

「剛才說的那些,都是貧血的典型症狀;許多慢性腎臟病患,確實較易合併出現血色素低下的情形,但是否全因腎功能不好所致,得再多做一些檢查才能確認。」我一邊回答王太太的話,一邊轉向螢幕用滑鼠點選多項檢驗項目。


腎不好造血跟著差


以成年人來說,若男性的血色素低於 13 g/dL、或女性的血色素低於 12 g/dL,就符合貧血的定義。

研究發現,隨著腎功能逐漸下降,腎絲球過濾率愈來愈低,貧血的發生率也愈高。




在同時具有糖尿病與慢性腎臟病的族群中,貧血更是常見,且通常在腎臟病早期就會出現了。

由下圖可看出,同樣是慢性腎臟病第三期(腎絲球過濾率 30~59 ml/min),有糖尿病者罹患貧血的盛行率(22.2%)是無糖尿病者(7.9%)的三倍之高。





患有糖尿病的慢性腎臟病患,若出現頭暈、虛弱無力、甚至走路易喘等不適症狀,就要小心貧血可能已經找上門了!


腎性貧血可能原因


紅血球生成因子(Erythropoietin,簡稱 EPO),是一種醣蛋白,可刺激骨髓中的原始紅血球細胞分化轉變為成熟紅血球,再釋放至血液中。在胎兒時期主要由肝臟所分泌,成年後,改由腎臟皮質之間質細胞負責分泌近九成,剩下一成由肝臟製造。

當腎功能變差時,腎臟製造紅血球生成因子的能力變差,進而影響骨髓製造紅血球,這是腎性貧血的主因。

其他原因如紅血球的壽命從原本的 120 天縮短至 60~90 天、細胞內儲藏的鐵不易釋出至血中提供造血原料等,也會造成慢性腎臟病患容易出現貧血。





貧血的症狀與影響


血中的紅血球負責攜帶氧氣至全身各器官組織供細胞運用,當紅血球不足,攜帶氧氣的效率變差,導致周邊組織缺氧,就會出現疲倦易累、失眠、頭痛、認知功能變差、呼吸急促感覺吸不到氣等貧血症狀。

若病人本身有冠狀動脈疾病,甚至可能會讓心肌缺氧更嚴重,導致心絞痛頻繁發作。

此外,貧血也與下列不良預後有關:





目前的研究發現,使用補血針雖可矯正貧血,卻未能逆轉慢性腎臟病患的高死亡率、左心室肥大、與腎功能惡化。

貧血與不良預後雖有相關性,但卻未必有因果性。

可能的解釋原因是,貧血只是造成這些不良預後的其中一個危險因子,就算貧血有改善,只要其他危險因子還存在,對慢性腎臟病患依舊很不利。


治療停看聽


EPO 製造不足雖是腎性貧血的主因,但在開始治療之前,還是要先排除掉其他可能造成貧血的原因:如大便潛血、造血原料(鐵質、維他命 B12、葉酸)缺乏、發炎、感染、溶血、甚至罹患血液科疾病等。

唯有找到貧血的真正原因,方能對症下藥。

若病人的貧血症狀很嚴重、或是因為急性出血所導致之貧血,建議要直接先輸血,以立即緩解症狀、穩定生命徵象。

究竟該如何治療腎性貧血以提升血色素?有哪些藥物可選擇?以下便來逐一介紹。





補充鐵劑


在考慮施打補血針前,要先抽血驗血清鐵(serum iron)、總鐵結合能力(total iron binding capacity, TIBC)、與儲鐵蛋白(ferritin),確認患者體內的鐵含量是否足夠。

若患者的鐵飽和度(TSAT,serum iron 除以 TIBC 之比值)小於等於 30% 且儲鐵蛋白小於等於 500 ng/mL,可考慮補充鐵劑(口服或靜脈注射)。

一邊補充鐵劑,一邊打補血針,刺激骨髓造血的反應更好;若鐵質補充足夠,甚至可減少補血針的施打劑量。

口服鐵劑分為二價鐵(Ferrous form)及三價鐵(Ferric form),人體腸道可吸收的是二價鐵;若服用的口服鐵劑是三價鐵,需先在胃部經胃酸還原成二價鐵後,才可在小腸被吸收。

吃鐵劑的時間點若很靠近進食時間,胃中同時有食物中和胃酸,會讓鐵劑的吸收效果變差;故建議宜在飯前一小時或飯後兩小時再服用鐵劑。

制酸劑、組織胺受體 H2 阻抗劑(Histamine-2 receptor blockers)、氫離子幫浦阻斷劑(Proton pump inhibitors, PPI)等胃藥,會降低胃酸分泌,進而影響鐵質的吸收。故若同時有服用鐵劑與胃藥,建議要在吃胃藥前兩小時或吃胃藥後四小時再吃鐵劑。

靜脈注射鐵劑時,則可能會出現低血壓或過敏反應之併發症,需密切注意病人有無不適情形。

另外,由於細菌增生繁殖會需要利用鐵質,故在急性感染、尤其是有菌血症時,要先暫停靜脈鐵劑的施打,以免讓細菌孳生更快,不利感染的控制。


打補血針


自從基因重組型人類紅血球生成素(recombinant human EPO, rHuEPO)問世後,於 1989 年美國食品藥物管理局(FDA)率先核准用於慢性腎臟病患以改善腎性貧血。

紅血球生成素(erythropoiesis-stimulating agents, ESAs),即俗稱的補血針、生血針、或造血針,是可由皮下施打或靜脈注射的針劑,台灣可見下列四種劑型:
  • Epoetin alfa(商品名 Eprex 宜保利)
  • Epoetin beta(商品名 Recormon 容可曼)
  • Darbepoetin alfa(商品名 NESP 耐血比)
  • Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta(商品名 Mircera 美血樂)

各種紅血球生成素的半衰期差異如下:




由上表可看出,皮下施打補血針的藥效會比靜脈注射來得持久一些。

但要注意的是,過去在歐洲曾陸續發現一些病人經皮下注射 Eprex 後,體內反而產生對抗 EPO 之抗體,其臨床表現是即使患者已施打高劑量之補血針,但血色素還是直直落,絲毫未見起色,經骨髓抽吸檢查確診為單純紅血球再生不良(Pure red cell aplasia, PRCA)。可能是因藥物賦形劑而引發體內免疫反應,將該成分除去不用後,此疾病之發生率也隨之下降許多。

多數患者在施打補血針後雖能有效提升血色素,體力變好、食慾大開、對生活滿意度也顯著改善;但陸續有大型之隨機對照試驗指出,若用高劑量之補血針設法將透析腎友之血色素拉高至正常範圍(大於等於 13 g/dL),反而增加心血管疾病和血管栓塞的風險,不管是死亡率、因心臟衰竭而住院、腦中風等之機率都較高。

根據美國 KDIGO 慢性腎臟病患貧血治療指引,不論患者是否已接受常規透析,建議當血色素低於 10 g/dL 時可開始施打補血針,血色素目標維持在 9~10 g/dL 即可。

但指引也有強調,治療目標應依不同患者之臨床症狀而定:若病患的血色素必須拉高到 10 g/dL 以上,疲倦等貧血症狀才能明顯改善,那對他來說,血色素目標就可訂在高一點的數值。

針對需常規接受補血針施打的患者,KDIGO 指引建議血色素的治療目標上限應設在 11.5 g/dL 即可,若腎友的血色素超過此數值,可減低補血針的施打劑量或給藥頻率。(同樣有但書,因應患者的症狀與需求,治療目標因人而異。)

在台灣,紅血球生成素的健保給付規定,針對慢性腎臟病第五期或因末期腎病接受透析之患者,血色素低於 9 g/dL 可從小劑量開始施打補血針,治療目標訂在 10 g/dL,若血色素超過 11 g/dL,應暫停使用。


口服新藥


缺氧誘導因子穩定劑(Hypoxia-inducible factor stabilizer, HIF stabilizer)可用來治療腎性貧血,是令人期待的明日之星。





在體內氧氣充足時,prolyl hydroxylase 這個酵素會在氧分子的協同之下,將缺氧誘導因子(HIF-alpha)做上標記,接著蛋白酶體(proteasome)便會將 HIF-alpha 分解掉。

若處於氧氣不足的缺氧狀態,如位於高山上,prolyl hydroxylase 無法將 HIF-alpha 做上標記,故 HIF-alpha 便不會被蛋白酶體所分解,可從細胞質進入細胞核中,與 HIF-beta 結合為異質性雙聚合物後,進一步調控相關基因的轉錄,包括紅血球生成因子。

HIF 穩定劑的藥理機轉,便是藉由抑制 prolyl hydroxylase 此酵素,讓 HIF-alpha 不會被分解掉,而能和細胞核內的 HIF-beta 結合,協助基因轉錄轉譯而讓身體自行合成製造出 EPO。

相關研究發現,HIF 穩定劑除了能增加紅血球生成因子的合成外,也可抑制鐵調素(Hepcidin)、增加運鐵蛋白(Transferrin)與總鐵結合能力(total iron binding capacity, TIBC),進而增強鐵質在體內的吸收與利用,同樣有助造血。

HIF 穩定劑是口服劑型,對於需規則皮下注射補血針的族群(尚未洗腎之慢性腎臟病患與腹膜透析患者)來說,能少打針,免受皮肉之痛,不啻是一大福音。

最後要提醒讀者的是,HIF 穩定劑使原本應被分解的缺氧誘導因子持續具有活性,恐有促進腫瘤生長與遠端轉移、血管新生以致糖尿病視網膜病變加劇、惡化肺動脈高壓等疑慮;且這類新藥才剛上市,長久使用是否會增加心血管疾病風險?這些都是未知之數,有待未來進一步的大規模臨床試驗來釐清。


結語






隨著腎功能變差,慢性腎臟病患得到貧血的機率也愈高。在治療貧血之前,要先確認病因,排除掉體內某處出血、造血原料攝取不足、感染、發炎等原因,再根據病人的臨床症狀與檢驗報告,醫病雙方共同討論是否要補充鐵劑與打補血針。

對於害怕打針的腎友來說,口服 HIF 穩定劑不失為一個好選擇,但長期使用是否會導致癌症、血管新生等併發症,有賴更多研究來解答。


延伸閱讀




參考資料


  1. Update on Anemia in ESRD and Earlier Stages of CKD: Core Curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018 Mar;71(3):423-435.
  2. National Kidney Foundation’s Primer on Kidney Diseases, 7th edition, 2018: Chapter 56. Anemia and Other Hematologic Complications of Chronic Kidney Disease.
  3. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. Suppl. 2012;2(4):279-335.
  4. Anemia management in dialysis patients: a PIVOT and a new path? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 May;29(3):351-355.
  5. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Potential New Treatment for Anemia in Patients With CKD. Am J Kidney Dis. 2017;69(6):815-826.